【摘要】高齡女性面臨低妊娠率、低活產率、高流產率和高畸形兒率等風險，主要與女性的卵母細胞減數分裂異常導致的非整倍體率增加相關，減數分裂過程染色體不分離、提前分離或反向分離等是導致卵母細胞染色體異常的主要原因，分子機制上認為其與染色體臂及著絲粒區域的內聚蛋白復合物相關。由於目前的治療措施有限，因此根本上應提倡女性盡早生育，特別是有指徵的高齡女性盡早實施有效的助孕治療，但改善其卵母細胞品質仍需進一步研究。

【關鍵詞】高齡；非整倍體；減數分裂

美國生殖醫學會指出，女性生育力從 32 歲開始下降，37 歲急速下降，婚後無子女的比例隨女性年齡增加而升高：25~34 組、35~39 歲組和 40 歲及以上組自然狀態（未經治療）者無子女比例依次為 24%、30% 和 64%^[3]，提示隨著年齡增大，不能生育的比例逐漸升高。即使應用 IVF 或卵胞漿內單一精子顯微注射（intracytoplasmic sperm injection, ICSI）技術助孕，妊娠結局也不盡人意。在 35~37 歲、38~40 歲、41~42 歲 和 >42 歲 的 女 性 中， 分 別 需 要 取 5、7、10 和20 個卵母細胞才能找到至少一個整倍體胚胎 ^[4]；38~39 歲組、40~41 歲組、42~43 歲組和 44 歲及以上組的活產率分別為 22.2%、13.5%、6.4% 和 1.2%^[5]，以上研究均提示高齡女性妊娠結局差的現狀。

高齡女性妊娠結局差的原因復雜多樣，例如隨年齡增長，卵巢功能減退 ^[6]、黃體功能不足 ^[7]、子宮內膜容受性降低 ^[8] 等均可能影響妊娠及其結局，然而目前大部分研究表明，卵子發育的遺傳學異常導致非整倍體胚胎增加是高齡女性生育障礙的最主要原因 ^[9-10]。

Pylyp 等 ^[10] 對 1 000 例早期妊娠流產物（包括自然妊娠與透過 ICSI 妊娠者）進行核型分析，顯示年齡越大，發生胚胎染色體異常率越高，尤其在≥40 歲高齡組，與生育年齡組相比，有顯著性差異。沈鑑東等 ^[11] 也證實了年齡是胚胎染色體異常的獨立危險因素。Gruhn 等 ^[12] 發現人類的自然生育能力和年齡關係遵循倒 U 型曲線關係，相對應卵母細胞非整倍性和年齡呈 U 型曲線關係，即：年齡過大或過小的女性卵母細胞的非整倍體率均升高，並且提示年齡主要透過影響減數分裂過程影響卵子品質。卵母細胞非整體的形成主要發生在第一次減數分裂，錯誤的分裂形式有三種：① 同源染色體不分離（nondisjunction）；② 姐妹染色單體提前分離（pre-division）；③ 同源染色體的姐妹染色單體反向分離（reverse segregation）：是目前新發現的一種錯誤分裂形式 ^[11]，其機制主要是在第二次減數分裂時，由於非姐妹染色單體的凝聚力與紡錘體牽引向兩極分離的極性不同，若兩條姐妹染色單體分別牽引至細胞兩極，則受精後形成二倍體的合子，若同時牽引至細胞的一極，則合子為該條染色體的單體或三體 ^[13]。

減數分裂錯誤主要發生於＞35 歲的女性 ^[14]，分子水平研究發現，在染色體臂及著絲粒區域有一種內聚蛋白復合物 ^[12]，在分裂間期有序的將姐妹染色單體凝聚在一起，在第二次減數分裂後期內聚蛋白復合物逐漸從染色體臂上解離下來，以便姐妹染色單體正確分離；由於女性的減數分裂始於胚胎時期的卵原細胞，出生前停滯在減數分裂的前期，直到青春期再次開始，故內聚蛋白在胎兒時期已經結合在染色體臂及著絲粒區域，其作用是維持到成年後減數分裂的正常進行。

隨年齡增長內聚蛋白的凝聚力逐漸耗竭，導致染色體凝聚不穩定及紡錘體結構紊亂，影響染色體的正常分離。Perkins 等 ^[15] 透過誘導果蠅卵母細胞氧化應激，發現老化後的卵母細胞由於染色體間內聚力過早消失容易分裂錯誤，猜測隨年齡增長卵母細胞內聚蛋白至少部分是由氧化損傷引起的。Cheng 等 ^[16] 發現卵母細胞隨著年齡的增長，pH 逐漸升高，推測 pH 升高破壞蛋白質間的親和力，引起內聚力下降導致非整體胚胎形成增加，並透過體外鹼化小鼠幼卵母細胞發現 pH 的增加使導致內聚力相關的姐妹染色體著絲點間距離增大，從而得以驗證。此外，隨年齡增長的內聚蛋白分裂酶活性增加、SAC 蛋白的著絲點定位減少與內聚力下降可能存在一定的聯繫 ^[17]。

高齡女性的卵母細胞非整倍體率高達 70%，男性僅有1%~8% 的精子發生非整倍體異常 ^[12]，有研究分析男性年齡對胚胎非整體的影響，結果表明男性年齡增長至 50 歲以上同樣會導致胚胎非整倍體率增加，由於尋求生育幫助的 50歲及以上男性人群少見，故在生育年齡夫婦中，女性卵子導致的胚胎遺傳學異常的因素仍佔主要部分 ^[18]。

針對高齡女性妊娠結局欠佳，目前臨床通常使用過氧化氫酶類，輔酶 Q10、白藜蘆醇、維生素 E、褪黑素等抗氧化劑藥物，主要透過阻斷氧化過程或清除自由基來降低活性氧的水平，改善線粒體功能，提高卵母細胞品質 ^[19]；例如輔酶 Q10 是線粒體膜上一種脂溶性輔酶，透過抑制脂質、蛋白質的過氧化及 DNA 的氧化，清除卵泡內的自由基，增加卵巢的抗氧化能力，改善卵巢功能 ^[20]，雖然大部分動物實驗表明添加抗氧化劑後卵母細胞的數量和品質有所改善 ^[21]，然而抗氧化劑只是透過改善線粒體的功能間接發揮作用，並不直接作用於卵母細胞的減數分裂過程，對於降低卵母細胞非整倍體率作用有限。

胚胎植入前非整倍體篩檢（preimplantation genetictesting for aneuploidies, PGT-A）通常是對植入前囊胚滋養細胞進行遺傳學非整倍體的篩檢，選取整倍體囊胚植入，Rubio 等 ^[22] 發現＞38 歲高齡人群透過 PGT-A 技術活產率明顯升高，流產率顯著降低，表明 PGT-A 技術應用於高齡人群可顯著改善妊娠結局；但目前並不支持高齡人群常規應用 PGA-T 技術，中華醫學會專家共識提出 PGT-A 的臨床意義現階段存在質疑，包括胚胎染色體異常嵌合型的存在、檢測技術的準確性、植入胚胎的選擇標準等，尚需進一步的研究和驗證。故在用於 38 歲及以上高齡者時，建議行PGT-A 前，夫婦需至少接受一次的遺傳諮詢，充分了解風險，自願選擇。由於 PGT-A 技術僅是選取整倍體胚胎進行植入，並不降低高齡女性產生非整倍體卵細胞的機率，故對高齡總體妊娠率無明顯改善，僅在降低流產率和活產兒畸形率方面有效。

針對高齡人群的不良妊娠結局策略眾所紛紜 ^[23]，例如胚胎冷凍是生育力保存的主要方法，但僅局限於與同一異性的胚胎，存在諸多倫理、法律道德問題，卵母細胞的低溫保存結果不盡人意，需進一步深入研究。以治療惡性腫瘤為初衷的提出染色體治療的分子策略，在動物模型和人離體細胞上進行了開拓性的實驗，能否適用於糾正非整倍體生殖細胞和胚胎值得深思。

綜上所述，高齡女性妊娠結局差的根本原因是卵母細胞減數分裂異常導致非整倍體率增加，而目前應用的藥物及技術治療效果局限，目前沒有有效的方案改善高齡女性卵子的染色體異常的機率，故提高女性生育力根本的措施為提倡早生育，呼籲不孕女性盡早實施更有效的助孕治療，也寄希望於今後透過技術的發展，改善高齡卵母細胞品質的研究有所突破。